ความผิดปกติทางพันธุกรรมใหม่ที่ทำให้เกิดการติดเชื้อฉวยโอกาส
โดย:
SD
[IP: 2.58.241.xxx]
เมื่อ: 2023-04-24 17:00:54
"การค้นพบของเราจะเป็นพื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยทางพันธุกรรมและการรักษาเชิงป้องกันสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้" Martínez-Barricarte กล่าว IEIs หรือที่เรียกว่าโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ คือความบกพร่องทางพันธุกรรมที่มีลักษณะไวต่อโรคติดเชื้อ ภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง ความผิดปกติของการต้านการอักเสบ โรคภูมิแพ้ และในบางกรณีอาจรวมถึงมะเร็ง จนถึงปัจจุบัน มีการระบุ IE ที่แตกต่างกัน 485 รายการ เป็นที่เชื่อกันว่าเกิดขึ้นในทุก ๆ 1,000 ถึง 5,000 คน ทำให้เกิดโรคนี้เช่นเดียวกับความผิดปกติทางพันธุกรรมอื่น ๆ รวมถึงโรคซิสติกไฟโบรซิสและ Duchene's muscular dystrophy แม้จะมีความก้าวหน้าทางการแพทย์เมื่อเร็ว ๆ นี้ แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยที่มี IE ยังคงขาดการวินิจฉัยทางพันธุกรรมที่สามารถช่วยให้พวกเขาหลีกเลี่ยงความเจ็บป่วยและความตายที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรมได้ นั่นเป็นเหตุผลที่การวิจัยนี้มีความสำคัญมาก ข้อผิดพลาดในกรณีนี้คือการกลายพันธุ์ในยีนสำหรับโปรตีน IRF4 ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดความที่มีความสำคัญต่อการพัฒนาและการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาว B และ T รวมถึงเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ ในฐานะเพื่อนดุษฎีบัณฑิตที่มหาวิทยาลัยร็อคกี้เฟลเลอร์ Martínez-Barricarte เป็นส่วนหนึ่งของทีมวิจัยนานาชาติที่ในปี 2018 ระบุว่ามีการกลายพันธุ์ของ IRF4 ที่เกี่ยวข้องกับโรค Whipple ซึ่งเป็นการติดเชื้อแบคทีเรียที่หายากในลำไส้ที่ทำให้เกิดอาการท้องร่วง น้ำหนักลด และช่องท้องและ ปวดข้อ ปัจจุบัน Martínez-Barricarte เป็นผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านการแพทย์ในแผนกพันธุศาสตร์และพยาธิวิทยา จุลชีววิทยาและภูมิคุ้มกันวิทยาในแผนกการก่อโรคระดับโมเลกุล ในปี 2020 หลังจากย้ายห้องทดลองไปที่ VUMC เขาเริ่มร่วมมือกับ Aide Tamara Staines-Boone, MD และเพื่อนร่วมงานของเธอในเมืองมอนเตร์เรย์ ประเทศเม็กซิโก พวกเขาดูแลเด็กชายคนหนึ่งที่ป่วยด้วยโรคติดเชื้อรา ไวรัส ไมโคแบคทีเรีย และการติดเชื้ออื่นๆ ที่รุนแรงและเกิดขึ้นอีก Martínez-Barricarte และทีมของเขาจัดลำดับขอบเขตการเข้ารหัสโปรตีนของจีโนมของเด็กชาย และค้นพบการกลายพันธุ์ของ de novo IRF4 ซึ่งเกิดขึ้นในผู้ป่วยและไม่ได้สืบทอดมาจากพ่อแม่ของเขา เมื่อปรึกษากับผู้เชี่ยวชาญ IRF4 ที่ Imagine Institute เพื่อการศึกษาและรักษาโรค ทางพันธุกรรม ในปารีส พวกเขาได้รับแจ้งว่ามีกลุ่มอื่นอีก 7 กลุ่มที่แสดงลักษณะการกลายพันธุ์แบบเดียวกันโดยอิสระ ตอนนี้พวกเขาร่วมมือกันในฐานะ IRF4 International Consortium ในการศึกษาปัจจุบัน สมาคมได้ระบุผู้ป่วย 7 รายจาก 6 ครอบครัวที่ไม่เกี่ยวข้องกันใน 4 ทวีปที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบผสมอย่างลึกซึ้ง ซึ่งมีประสบการณ์การติดเชื้อซ้ำและ ร้ายแรงรวมถึงโรคปอดบวมที่เกิดจากเชื้อรา Pneumocystis jirovecii ผู้ป่วยแต่ละรายมีการกลายพันธุ์ที่เหมือนกันในโดเมนที่จับกับ DNA ของ IRF4 ฟีโนไทป์ที่กว้างขวางของเซลล์เม็ดเลือดของผู้ป่วยเผยให้เห็นความผิดปกติของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับโรค รวมถึงการเจริญเติบโตที่บกพร่องของเซลล์บีที่สร้างแอนติบอดี และการผลิตทีเซลล์ที่ลดลงของไซโตไคน์ที่ต่อสู้กับการติดเชื้อ แบบจำลองเมาส์แบบน็อคอินสองแบบ ซึ่งการกลายพันธุ์ถูกใส่เข้าไปในจีโนมของเมาส์ แสดงข้อบกพร่องอย่างรุนแรงในการผลิตแอนติบอดีที่สอดคล้องกับการขาดภูมิคุ้มกันร่วมกันที่สังเกตได้ในผู้ป่วย นักวิจัยยังพบว่าการกลายพันธุ์มีผล "หลายรูปแบบ" ที่เป็นอันตรายต่อการกระตุ้นและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ในขณะที่ IRF4 กลายพันธุ์จับกับ DNA ด้วยความสัมพันธ์ที่สูงกว่ารูปแบบดั้งเดิมของโปรตีน (ในลักษณะไฮเปอร์มอร์ฟิก) กิจกรรมการถอดรหัสของมันเหมือนกัน ยีนแบบบัญญัติจะลดลง (ไฮโปมอร์ฟิก) และจับกับตำแหน่งดีเอ็นเออื่น ๆ (ในนีโอมอร์ฟิก ทาง) การเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์การแสดงออกของยีนปกติของโปรตีน กิจกรรมหลายรูปแบบนี้เป็นกลไกใหม่สำหรับโรคในมนุษย์ "เราคาดว่าตัวแปรที่มีกิจกรรมหลายรูปแบบอาจแพร่หลายมากขึ้นในด้านสุขภาพและโรค" นักวิจัยสรุป
- ความคิดเห็น
- Facebook Comments
